原创丨独家盘点改善CAR-T疗法在实体瘤中效率的工程化功能模块（下）丨医麦猛爆料
2019年1月22日/医麦客 eMedClub/--改善CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果是目前面临的巨大阻碍。 目前，已经有一些功能性模块用于CAR-T细胞的工程化，或者将这些模块与CAR-T细胞联合治疗，可克服以上这些阻碍。
在之前的文章中，我们介绍了与这些工程化功能模块相关的趋化因子受体、分泌的细胞因子、组成性激活的细胞因子受体、病毒抗原+病毒特异性T细胞、降解细胞外基质（ECM）的酶五大工程化功能模块，这一篇文章主要介绍其他的五大工程化功能板块。
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六、靶向肿瘤相关细胞的CAR
例子：靶向CAF、TAM、TEC（肿瘤内皮细胞）和Treg
作用：衰减肿瘤微环境中的免疫抑制屏障
Tregs是人体内天然存在的一类T细胞亚群，可以抑制杀伤性T细胞的活性，控制免疫应答在一定正常范围内，保持机体免疫调节的平衡。
TxCell是法国的一家应用细胞疗法治疗自身免疫性疾病的生物公司，其拥有的CAR-Treg技术可以预防器官移植的免疫排斥和治疗自身免疫疾病。
TxCell将Treg与自身免疫疾病需要的CAR靶向结合，将这些修饰过的CAR-Treg细胞送到炎症等疾病的病发区，抑制特定组织中不需要的免疫反应，相对于传统免疫抑制药物降低整个免疫系统活性来说，CAR-Treg治疗自身免疫疾病是精准且高效的。
TxCell目前进展最快的是产品TX200（靶向人类白细胞抗原A2，HLA-A2），预计在2019年完成在欧洲的临床I/II试验申请，对肾移植的患者进行治疗评估。
七、Dominant-negative（显性失活的）受体
例子：TGF-β
作用：对抗免疫抑制
TGF-β是一种细胞因子，能够被Treg细胞当作免疫抑制信号，同时也是被广泛研究的肿瘤细胞因子。恶性肿瘤会释放大量的TGF-β，使癌细胞快速分裂，同时借助调节性T细胞抑制免疫细胞对它们的杀伤。可以说，TGF-β兼具肿瘤免疫抑制和致癌活性。
与导致免疫抑制的TGF-β信号转导相一致，TGF-β1R1激酶/Alk5的药理学抑制可以引发免疫激活和与免疫疗法的协同作用。因此，TGF-bR1激酶/Alk5抑制剂galuniseritib目前正在临床试验中与胰腺癌中的抗PD-L1治疗（Durvalumab/Imfinzi）相结合。
此外，默克研发了双特异性融合蛋白M7824，一端是识别结合PD-L1的抗体(M7824的PD-L1部分是基于Avelumab开发的)，另一端是靶向TGF-β的受体，能够同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。现已迅速进入临床计划，目前共有1,316名受试者。
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八、开关受体
例子：PD-1—CD28，IL-4/IL-7
作用：对抗免疫抑制
先前，已有研究表明IL-7是T细胞增殖的关键，IL-7结合T细胞表面上的IL-7受体，引发第三信号。但挑战在于如何有效地将细胞因子信号传递给T细胞。
贝勒医学院Thomas Shum博士通过基因工程改造了一种IL7受体(C7R)，它可以提供自主的第三信号，而不需要结合IL-7，当这些CAR-T细胞通过与肿瘤细胞结合的CAR分子被信号1和2激活时，每个细胞也被来自工程IL-7受体自身的第三信号选择性地增强。一旦CAR-T细胞接收到全部三种信号，它们就能够进行多次增殖并保持抗肿瘤活性。
这种特殊的IL-7信号的另一个优点是其能够使CAR-T细胞对免疫抑制性肿瘤环境更具抵抗力。当CAR-T细胞进入实体瘤时，它们被微环境包围，该微环境触发应激因子并激活细胞凋亡信号通路以抵消T细胞消除肿瘤。
针对多种临床前肿瘤模型，其团队开发的组成性信号传导C7R系统可提供有效的IL-7刺激CAR-T细胞，增加CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性，支持临床。
下一步工作，研究人员打算进行I期临床试验，如果I期临床试验成功，那么这种修饰方法同样可以复制到其他CAR-T细胞研究中，用于其他类型的肿瘤和过继性细胞治疗。
九、定制（custom）应答模块
例子：SynNotch
作用：识别抗原时能可编程的应答
美国加州大学Roybal设计了T细胞上的一种信号分子 -- Notch受体， Roybal推断Notch受体可能会作为“传感器”，探测疾病或组织特异性信号，并启动更为简化的个体化治疗。他开发了一种“点单式”合成Notch受体 (称为synNotch)，该受体可根据目标疾病进行定制，有望避开不良反应，将治疗作用集中在最需要的地方。
通过SynNotch受体，可以将T细胞反应限制在疾病的部位，该设计的目的是增强T细胞的能力，例如克服实体肿瘤不利的微环境。SynNotch改造的T细胞作用也很多样，它既可用于促进针对癌症的强效免疫反应，也可用于抑制自身免疫性疾病中的免疫反应。
不仅如此，研究者还可以对这些T细胞进行编辑，使其具有原本不具备的功能。研究显示，T细胞能够在实体肿瘤处产生抗体等治疗性物质。
十、T细胞“backpacks（背包）”
例子：装载有TGF-β抑制剂和IL-15的纳米颗粒
作用：对抗免疫抑制和改善T细胞增殖
美国麻省理工学院（MIT）的研究者开发出了可携带细胞因子的纳米颗粒，在肿瘤特异性T细胞达到预定目标之前不会释放药物。纳米颗粒由细胞因子IL-15制成的凝胶组成。T细胞表面的化学变化是释放“背包”内容的信号，促使纳米颗粒在到达肿瘤时降解并释放内容负载，让药物有效地释放到目标地点，而不是在可能造成副作用的健康组织中。
动物试验显示，在T细胞经过设计表达黑色素瘤目标的小鼠内，携带纳米粒子的免疫细胞让60％的小鼠的肿瘤完全消失。研究者还发现，如果直接将药物注射到体内，可以给小鼠8倍剂量的IL-15。由于结果看好，目前由MIT创立的Torque Biotherapeutics公司正在计划在几种肿瘤中进行临床试验。
参考来源：
各公司官网
图片均来自公司官网
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